El estudio clínico de la terapia de crioablación intraoperatoria y de la crioablación combinada con hipertermia intraoperatoria en el tratamiento del cáncer de páncreas no resecable

QIAN Zhuyin1*, ZHANG Bin1, CHEN Yiqiu2, WU Yingchun3, GU Yuqing1, ZHU Yichao2

1Centro de Páncreas, Segundo Hospital Afiliado de la Universidad Médica de Nanjing, Nanjing 210003; 2Departamento de Fisiología, Universidad Médica de Nanjing, Nanjing 211166; 3Departamento de Ultrasonido, Segundo Hospital Afiliado de la Universidad Médica de Nanjing, Nanjing 210003, China

[Resumen]Objetivo: Comparar la eficacia terapéutica y el riesgo de la crioablación intraoperatoria (IOCT) y la crioablación combinada intraoperatoria con hipertermia (ICCH) en el tratamiento del cáncer de páncreas irresecable. Métodos: Se dividieron pacientes con cáncer de páncreas irresecable ingresados en el Centro de Páncreas del Segundo Hospital Afiliado de la Universidad Médica de Nanjing en dos grupos: grupo IOCT (101 casos) y grupo ICCH (35 casos). Se analizaron los datos clínicos y se compararon los métodos quirúrgicos. Se compararon la incidencia de complicaciones postoperatorias, la tasa de supervivencia, los índices tumorales y las puntuaciones de dolor entre los grupos.Resultados: En comparación con el grupo IOCT, la pérdida de sangre intraoperatoria fue menor en el grupo ICCH (P < 0,01). El tiempo de ayuno postoperatorio fue más corto en el grupo ICCH que en el grupo IOCT (P < 0,01). La incidencia y gravedad de las complicaciones postoperatorias fueron menores en el grupo ICCH que en el grupo IOCT (P < 0,05). La tasa de supervivencia a 1 año de los pacientes con carcinoma de cabeza de páncreas fue significativamente mayor en el grupo ICCH que en el grupo IOCT (P=0,034).Conclusión: La ICCH es más eficaz en el tratamiento del cáncer de páncreas irresecable, con menor riesgo y menor tasa de complicaciones que la IOCT.

[Palabras clave]cáncer de páncreas irresecable; crioablación combinada intraoperatoria con hipertermia; complicaciones postoperatorias; tasa de supervivencia

DOI:10.7655/NYDXBNS20210815

[J Nanjing Med Univ, 2021, 41(08): 1203-1207]

[Programa de financiación]Tema General del Programa de Fondos Especiales para el Desarrollo de la Ciencia y Tecnología de la Salud de Nanjing (YKK18188), Proyecto General del Fondo de Desarrollo de Ciencia y Tecnología de la Universidad Médica de Nanjing (NMUB 2019044, NMUB2019045, NMUB2019059, NMUB2019060)

*Autor de correspondencia, E-mail: qianzhusilver@163.com

El cáncer de páncreas, conocido como el "rey del cáncer", es un tumor altamente maligno del sistema digestivo[1-2]. La incidencia del cáncer de páncreas es oculta y el diagnóstico temprano es difícil. Más del 80% de los pacientes con cáncer de páncreas han perdido la oportunidad de cirugía radical en el momento del diagnóstico inicial. El pronóstico del cáncer de páncreas irresecable es extremadamente malo, y la supervivencia media es solo de 3 a 6 meses[3]. Actualmente, el tratamiento tradicional del cáncer de páncreas irresecable se basa en quimioterapia sistémica. Los pacientes a menudo no toleran regímenes de quimioterapia intensivos y el efecto es pobre. Por lo tanto, explorar un tratamiento integral eficaz para el cáncer de páncreas irresecable se ha convertido en un foco de investigación en el campo del tratamiento y prevención de tumores del sistema digestivo.

La crioablación combinada intraoperatoriacrioablacióne hipertermia (ICCH) es una mejora y actualización del centro desde 2020 sobre la base de la crioablación intraoperatoria original (IOCT), que es el primer protocolo nuevo para el tratamiento del cáncer de páncreas irresecable a nivel nacional e internacional que integra crioablación profunda e hipertermia. Esta tecnología logra de manera innovadora un rango de temperatura ultraamplio desde -196°C hasta 80°C en la misma sonda de ablación, rompiendo las limitaciones de la crioterapia o hipertermia únicas previas y combinando las ventajas de ambas. Este estudio resume la experiencia de práctica clínica del uso de IOCT e ICCH en el tratamiento del cáncer de páncreas irresecable en los últimos 3 años y la comparte con colegas.

1. Objetos y métodos

1.1 Objetos

Desde junio de 2018 hasta marzo de 2021, 136 pacientes sometidos a cirugía de ablación en el Centro de Páncreas del Segundo Hospital Afiliado de la Universidad Médica de Nanjing fueron confirmados con cáncer de páncreas mediante biopsia por congelación rápida, examen de parafina y diagnóstico por imágenes. Criterios de inclusión: ① cáncer de páncreas localmente progresivo confirmado por resultados de imágenes y patología; ② cáncer de páncreas con oligometástasis hepáticas detectadas por imágenes preoperatorias y ecografía intraoperatoria (≤ 3 metástasis); ③ consentimiento informado y firma del formulario de consentimiento por parte de los pacientes y familiares. Criterios de exclusión: ① cáncer de páncreas con metástasis generalizadas en hígado o cavidad abdominal, o metástasis a distancia; ② tumor quístico pancreático con transformación maligna, o cáncer de páncreas con cambio quístico o necrosis; ③ pacientes con insuficiencia cardiopulmonar, hepática o renal grave u otras enfermedades básicas que no pueden tolerar anestesia general y cirugía. Según factores como la edad y el sexo de los pacientes, todos se dividieron en dos grupos mediante emparejamiento por puntuación de propensión: 101 pacientes en el grupo IOCT, con edad (62,68±8,67) años, incluyendo 56 varones (55,4%) y 45 mujeres (44,6%); 35 pacientes en el grupo ICCH, con edad (62,91±9,25) años, incluyendo 20 varones (57,1%) y 15 mujeres (42,9%). Según los criterios de estadificación para cáncer de páncreas (8.ª edición) del Comité Conjunto Americano del Cáncer (AJCC), hubo 60 pacientes en estadio III y 41 en estadio IV en el grupo IOCT; 25 en estadio III y 10 en estadio IV en el grupo ICCH. No hubo diferencia estadísticamente significativa en la ubicación tumoral, el tamaño tumoral y las complicaciones preoperatorias entre los dos grupos. Este estudio fue aprobado por el comité de ética médica del Segundo Hospital Afiliado de la Universidad Médica de Nanjing (n.º de aprobación: 2018-KY-088).

1.2 Métodos

Se realizó cirugía abierta en ambos grupos. Después de que la exploración intraoperatoria confirmara que el tumor no podía resecarse quirúrgicamente, se realizó un examen ecográfico del tumor. Se determinaron el tamaño del tumor y su relación adyacente con los órganos periféricos mediante ecografía[2], y se realizó una biopsia con aguja del tumor bajo guía ecográfica. Tras obtener los resultados patológicos, se realizó primero IOCT o ICCH, y luego se alivió la obstrucción biliar o intestinal causada por el tumor.

Grupo IOCT: Puncionar con precisión la sonda de ablación de 1,7 mm de diámetro hasta el extremo más alejado del tumor bajo guía ecográfica intraoperatoria, congelar el tejido objetivo a aproximadamente -150°C en 15 s mediante el efecto de refrigeración con argón, con un tiempo de congelación de 8-15 min; mientras tanto, irrigar con solución salina tibia para proteger los órganos periféricos de la bola de hielo, recalentar a 30°C mediante el efecto térmico del helio, y considerar como 1 ciclo; repetir el tratamiento anterior para un total de 2 ciclos, recalentar completamente por secciones y retirar la sonda.

Grupo ICCH: Puncionar con precisión la sonda de ablación de 2,6 mm de diámetro hasta el extremo más alejado del tumor bajo guía ecográfica intraoperatoria, congelar el tejido objetivo a aproximadamente -196°C mediante el efecto de refrigeración con nitrógeno líquido, con un tiempo de congelación de 6-10 min, recalentar a 80°C mediante el efecto térmico del vapor de alcohol, y considerar como 1 ciclo; repetir el tratamiento anterior para un total de 2 ciclos, recalentar completamente por secciones, monitorear la descongelación de la bola de hielo con ecografía y retirar la sonda (Figuras 1 y 2).

Se monitorizó mediante ecografía durante todo el procedimiento quirúrgico en ambos grupos si la forma y el tamaño de la bola de hielo cubrían completamente el tumor y la relación entre la bola de hielo y los órganos periféricos, y se realizaron ajustes en tiempo real para evitar congelación. El diagnóstico y la clasificación de complicaciones como fístula pancreática postoperatoria, vaciamiento gástrico retardado y hemorragia postoperatoria se definieron según el Grupo de Estudio Internacional de Cirugía Pancreática (ISGPS)[4-6]. Se evaluaron índices como antígeno carbohidrato 199 (CA199), bilirrubina total (BT), albúmina (ALB), glucemia y puntuación de dolor (EVA) antes y después de la cirugía. Todos los pacientes recibieron quimioterapia según los regímenes convencionales después de la cirugía. Los pacientes con estado funcional (PS) de 0-1 fueron tratados con el régimen AG (paclitaxel unido a albúmina + gemcitabina), los pacientes con PS de 2 con régimen GS (gemcitabina + fluorouracilo) o monoquimioterapia con Gem y S1, y los pacientes con PS >2 no fueron incluidos.

1.3 Métodos estadísticos

Se utilizó SPSS 22.0 para el análisis estadístico. Los índices cuantitativos de distribución normal se expresaron como media ± desviación estándar (x̅±s) y se empleó análisis de varianza para la comparación entre grupos; los datos cuantitativos de distribución anormal se expresaron como mediana (cuartil) [M(Q25, Q75)] y se utilizó la prueba U de Mann-Whitney; los datos cualitativos se expresaron como número de casos y proporciones, y se empleó la prueba de chi-cuadrado o el método exacto de Fisher. Las curvas de supervivencia se dibujaron con GraphPad Prism 6, las ordenadas se muestran como porcentajes y se usó la prueba de Log-Rank (Mantel-Cox) para comparación entre grupos. Una diferencia de P<0,05 se consideró estadísticamente significativa.

A: monitorización ecográfica intraoperatoria en tiempo real; B: se puede observar la formación de la bola de hielo en el tumor.

Figura 1 Abdomen abierto de pacientes con cáncer de páncreas irresecable en tratamiento con ICCH

Figura 2 La curva de temperatura de ICCH para cáncer de páncreas irresecable

2 Resultados

2.1 Datos quirúrgicos

En comparación con el grupo IOCT, el grupo ICCH redujo la pérdida de sangre intraoperatoria (P <0,05, Tabla 1), lo que puede mejorar enormemente la eficacia terapéutica de la ablación del cáncer de páncreas y reducir el riesgo quirúrgico. 12 pacientes (11,9%) en el grupo IOCT recibieron transfusión sanguínea intraoperatoria; 2 pacientes (5,7%) en el grupo ICCH la recibieron. El tiempo de ayuno postoperatorio del grupo ICCH fue más corto, pero la estancia hospitalaria postoperatoria fue ligeramente más larga que en el grupo IOCT (P <0,05, Tabla 1). En cuanto a complicaciones, no hubo diferencia estadísticamente significativa en la incidencia de fístula pancreática postoperatoria y vaciamiento gástrico retardado entre los dos grupos, pero no hubo hemorragia postoperatoria ni infección pulmonar en el grupo ICCH (P <0,05, Tabla 1).

2.2 Evaluación de la eficacia perioperatoria

Se realizaron determinaciones de CA199, BT, ALB, glucemia y puntuación EVA antes y después de la cirugía para estudio comparativo. Las puntuaciones EVA y CA199 disminuyeron significativamente en ambos grupos después de la cirugía, pero la diferencia entre los grupos fue pequeña y no estadísticamente significativa (P >0,05). Sin embargo, tras el tratamiento de ablación, la glucemia en el grupo ICCH fue menor que en el grupo IOCT, con diferencia estadísticamente significativa (P <0,05, Tabla 1).

2.3 Evaluación de la tasa de supervivencia a corto plazo del cáncer de cabeza de páncreas dentro del año posterior a la cirugía

Debido al corto tiempo de desarrollo de la tecnología ICCH, solo seleccionamos pacientes con cáncer de cabeza de páncreas sometidos a IOCT o ICCH un año después de la cirugía para el análisis de supervivencia. Hubo 42 pacientes en el grupo IOCT y 11 en el grupo ICCH. La diferencia en el estadio tumoral entre los 2 grupos no fue significativa. Se comparó la tasa de supervivencia a 1 año. En el grupo ICCH, 6 pacientes con supervivencia >1 año, 1 paciente con supervivencia >6 meses a 1 año, 3 pacientes con supervivencia ≤6 meses y 1 paciente perdido en el seguimiento; en el grupo IOCT, 6 pacientes con supervivencia >1 año, 9 con >6 meses a 1 año, 16 con ≤6 meses y 11 perdidos. La tasa de supervivencia postoperatoria del grupo ICCH fue significativamente mejor que la del grupo IOCT (P =0,034, Figura 3).

3 Discusión

El cáncer de páncreas sigue siendo uno de los tumores malignos más letales, con diagnóstico temprano difícil y pronóstico extremadamente malo. La tasa de supervivencia a 5 años sigue siendo solo del 9%. La resección quirúrgica es el único tratamiento potencialmente curativo. Sin embargo, la incidencia es oculta y solo menos del 20% de los pacientes pueden resecarse tras el diagnóstico[7]. Actualmente, la quimioterapia basada en gemcitabina, sola o combinada, es el tratamiento principal. Estudios han confirmado que FOLFIRINOX o nano-paclitaxel combinado con gemcitabina pueden mejorar la supervivencia, pero la mediana de supervivencia sigue siendo inferior a 1 año[8]. A pesar del desarrollo continuo de regímenes de quimioterapia y terapias dirigidas, el cáncer de páncreas sigue mostrando alta resistencia a la quimioterapia.

En los últimos años, se han implementado gradualmente tratamientos locales como ultrasonido focalizado de alta intensidad, electroporación irreversible[9], crioablación[10-11] y ablación por radiofrecuencia para el cáncer de páncreas irresecable, mostrando ventajas de seguridad relativa, eficacia y conveniencia, con eficacia significativa en el control local del tumor y alivio del dolor[12]. Un tratamiento combinado ideal puede mejorar la calidad de vida y la tasa de supervivencia sin aumentar las complicaciones[13]. Sin embargo, no existe un esquema combinado estándar, lo que requiere más investigación clínica[14]. Este grupo de investigación ha realizado IOCT intraoperatoria para cáncer de páncreas irresecable desde enero de 2017, con resultados preliminares. Los índices tumorales CA199 y las puntuaciones de dolor EVA disminuyeron significativamente después de la cirugía, con reducción tumoral, y el tiempo de supervivencia postoperatoria fue mejor que con quimiorradioterapia tradicional[10-11].

Tanto la ablación térmica única como la crioablación tienen ciertas deficiencias. La ablación térmica única evita la propagación de altas temperaturas a tejidos sanos periféricos, preservando un "margen seguro" en el tratamiento y evitando la ablación completa del tumor pancreático, lo que conduce a una eliminación incompleta, fácil recurrencia y a menudo complicaciones como lesión duodenal, lesión vascular mayor y fístula pancreática[15]. La hipertermia a menudo se acompaña de un aumento de la hemoperfusión en el área periférica del tumor, lo que provoca pérdida de calor y reduce la temperatura del borde tumoral, debilitando el efecto hipertérmico. El aumento del flujo sanguíneo causado por la hipertermia local también conlleva el riesgo de estimular la metástasis de los tumores pancreáticos desde el sitio primario[16]. La deficiencia de la crioablación con argón-helio es que las células tumorales no se eliminan por completo y la tasa de recurrencia es mayor. La crioablación puede causar una fuerte reacción inflamatoria y de coagulación sanguínea, o una mayor incidencia de complicaciones en comparación con la ablación por radiofrecuencia o láser. En este estudio, hubo 2 pacientes con hemorragia postoperatoria y 16 con infección pulmonar en el grupo IOCT; sin embargo, el grupo ICCH no experimentó ninguna de estas complicaciones. La crioablación a veces puede causar un síndrome de respuesta inflamatoria sistémica, conocido como "choque frío", que es potencialmente mortal[15].

Tabla 1 Índices operatorios de pacientes con cáncer de páncreas irresecable

Figura 3 Tasa de supervivencia de pacientes con carcinoma de cabeza de páncreas dentro del año posterior a la cirugía

La ICCH es la mejora y actualización basada en la IOCT única de este centro, y es el primer protocolo nuevo para el tratamiento del cáncer de páncreas irresecable a nivel nacional e internacional que integra crioablación profunda e hipertermia[17]. Durante la cirugía, al cambiar de congelación a calentamiento, el aumento intenso y rápido de temperatura produce un estrés térmico severo y fracturas por alta temperatura en el tejido, fortaleciendo así el daño al cáncer de páncreas. La crioablación combinada intraoperatoria con hipertermia puede lograr ventajas complementarias de la crioablación/ablación térmica. La hipertermia acelera el recalentamiento después de la congelación, causando que el tejido tumoral experimente cambios drásticos de temperatura en poco tiempo, lo que lleva a una mayor muerte celular; al mismo tiempo, acorta el tiempo quirúrgico y reduce los riesgos. La crioterapia reduce la perfusión sanguínea por adelantado, disminuye la pérdida de calor durante la hipertermia y así mejora la eficacia de la hipertermia. El efecto de hipertermia en la crioablación combinada intraoperatoria se limita al rango de las bolas de hielo, calentando solo el tejido objetivo, combinado con monitoreo ecográfico en tiempo real, y deteniéndose después de que las bolas de hielo se descongelen por completo, lo que puede evitar eficazmente la lesión térmica y garantizar la seguridad. Tanto la crioterapia como la hipertermia pueden inactivar los nervios periféricos en el sitio de punción, y la superposición del efecto en la crioablación combinada intraoperatoria puede aliviar mejor el dolor. En este estudio, no hubo diferencia estadísticamente significativa en la puntuación EVA preoperatoria entre los grupos, ni en las puntuaciones postoperatorias. Esto indica que se necesita más investigación sobre el impacto en la analgesia postoperatoria. A través del enfriamiento y calentamiento local, la permeabilidad de los vasos tumorales aumenta significativamente, y los liposomas se filtran al estroma tumoral. Al mismo tiempo, el aumento del estrés térmico induce lesión mecánica del tejido, causando una ruptura microvascular más severa que la crioablación/ablación térmica simple[18]. La crioablación combinada intraoperatoria puede hacer que la desnaturalización de proteínas sea más completa y la zona de ablación más amplia. La hipertermia también previene eficazmente el sangrado y la metástasis tumoral desde el trayecto de punción. En este estudio, la pérdida sanguínea intraoperatoria fue significativamente menor en el grupo ICCH. La glucemia postoperatoria fue significativamente menor en el grupo ICCH, pero su significancia clínica aún requiere más investigación ya que ambos grupos excedieron los niveles normales.

Actualmente, no existe un esquema de tratamiento eficaz para el cáncer de páncreas irresecable. La tecnología de crioablación combinada intraoperatoria con hipertermia es más eficaz que la crioablación con argón-helio en términos de eficiencia quirúrgica, control tumoral e incidencia de complicaciones. Especialmente para pacientes con cáncer de cabeza de páncreas, el tratamiento con ICCH puede aliviar la obstrucción biliar y gastrointestinal causada por el tumor, obtener un diagnóstico patológico y cooperar con quimioterapia o inmunoterapia postoperatoria para mejorar aún más la calidad de vida y prolongar la supervivencia, lo que merece ser promovido clínicamente.

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[Recibido el] 29/03/2020