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QIAN Zhuyin1*, YU Jianhe2, CHENG Zhi3, CHEN Yiqiu4, ZHU Yichao4
1Centro de Páncreas, Segundo Hospital Afiliado de la Universidad Médica de Nanjing, Nanjing 210003;2Departamento de Oncología Médica, Hospital Popular de la Ciudad de Xinghua’Xinghua 225700;, UCI, Segundo Hospital Afiliado de la Universidad Médica de Nanjing3Nanjing 210003;, Departamento de Fisiología, Universidad Médica de Nanjing4Nanjing 211166, China, : Este estudio tiene como objetivo comparar los efectos terapéuticos de la terapia de ablación combinada con quimioterapia y la quimioterapia sola en el tratamiento del cáncer de páncreas en estadio IV, y explorar el posible mecanismo citológico de la terapia de ablación combinada con quimioterapia.
[Objetivo] Métodos: Se dividieron en dos grupos los pacientes con cáncer de páncreas en estadio IV ingresados en el Segundo Hospital Afiliado de la Universidad Médica de Nanjing: grupo de quimioterapia sola (grupo de quimioterapia, 13 casos) y grupo de terapia de ablación combinada con quimioterapia (grupo de ablación, 14 casos). Se analizaron los datos clínicos de los pacientes. Se compararon los índices tumorales, los índices sanguíneos de rutina y la tasa de supervivencia entre estos grupos. Para estudiar el papel de la temperatura ultrabaja en la permeabilidad de las células de cáncer de páncreas, se estableció un ensayo de permeabilidad de las células de cáncer de páncreas basado en cámaras de Boyden. Resultados: La bilirrubina total (BT) postoperatoria en el grupo de ablación fue menor que en el grupo de quimioterapia, mientras que la albúmina (ALB) postoperatoria en el grupo de ablación fue mayor que en el grupo de quimioterapia (P < 0,01). Los niveles de CA19⁃9 en ambos grupos no mostraron diferencias significativas. Los recuentos de glóbulos blancos tanto pretratamiento como postratamiento y los porcentajes de neutrófilos en el grupo de ablación fueron menores que en el grupo de quimioterapia (P < 0,05). El recuento de plaquetas pretratamiento en el grupo de ablación fue mayor que en el grupo de quimioterapia (P < 0,05). En el grupo de quimioterapia, el recuento de glóbulos rojos postratamiento fue menor que el recuento de glóbulos rojos pretratamiento (P < 0,01). En el grupo de ablación, el porcentaje de neutrófilos postratamiento fue mayor que el de neutrófilos pretratamiento (P < 0,01). La supervivencia de los pacientes del grupo de ablación fue significativamente más prolongada que la del grupo de quimioterapia (P=0,019). La permeabilidad de las células de cáncer de páncreas aumentó después del tratamiento con temperatura ultrabaja.Resultados: Los pacientes con cáncer de páncreas en estadio IV presentan tasas de supervivencia más largas después del tratamiento con terapia de ablación combinada con quimioterapia.ConclusiónResumen
[Palabras clave] cáncer de páncreas en estadio IV; crioablación; quimioterapia; supervivencia; permeabilidad
[Número de clasificación china]: R735.9 |
[Código de documento] A |
[Número de artículo] 1007⁃4368 (2022) 06⁃849⁃05 |
DOI: 10.7655/NYDXBNS20220613
[J Nanjing Med Univ, 2022, 42(06):849⁃853]
__________
[Programa de financiación] Programa de Orientación en Investigación Médica de la Comisión de Salud de Jiangsu (Z2021021)
∗Autor de correspondencia, correo electrónico: qianzhusilver@163.com
El cáncer de páncreas es un tumor gastrointestinal común con inicio insidioso, progresión rápida, metástasis precoz y el peor pronóstico entre todos los cánceres, y su incidencia está aumentando[1]. Con frecuencia se detectan metástasis a distancia durante el diagnóstico, perdiéndose así las oportunidades de cirugía. Para los pacientes con cáncer de páncreas en estadio IV, la quimioterapia sistémica basada en gemcitabina es actualmente la opción preferida. Sin embargo, la quimioterapia tradicional sola tiene un efecto curativo deficiente, con una mediana de supervivencia inferior a medio año y a menudo se complica con reacciones adversas graves[1].
Desde 2017, el centro ha intentado tratar el cáncer de páncreas avanzado irresecable mediante ablación física, y llevó a cabo a gran escala la tecnología de crioablación pancreática intraoperatoria (intraoperatoriaterapia de crioablación) [2]. Posteriormente, el centro ha logrado una innovación al combinar la tecnología simple de crioablación con hipertermia de alta temperatura, y lanzó la crioablación e hipertermia combinada intraoperatoria pancreática (ICCH) desde 2019, que puede mejorar aún más el efecto de ablación manteniendo las ventajas de la crioablación precisa y segura y combinando las ventajas de la hipertermia[3].
En este estudio, comparamos y analizamos los casos de cáncer de páncreas en estadio IV tratados con ablación intraoperatoria y quimioterapia y los casos tratados con quimioterapia sola, con el fin de explorar más a fondo el efecto de la tecnología de ablación en el tratamiento del cáncer de páncreas en estadio IV y evaluar su valor práctico clínico. Además, se discutieron preliminarmente las posibles razones de la inhibición efectiva de la proliferación celular del cáncer de páncreas mediante ablación a nivel celular, proporcionando así una referencia para más estudios de seguimiento.
1.1 Materiales
Se admitieron 27 pacientes con cáncer de páncreas en estadio IV que cumplían los criterios de inclusión y exclusión en el Segundo Hospital Afiliado de la Universidad Médica de Nanjing desde junio de 2018 hasta junio de 2021, y fueron diagnosticados como cáncer de páncreas en estadio IV según los criterios de estadificación del cáncer de páncreas del Comité Conjunto Estadounidense sobre el Cáncer (AJCC) (8ª edición). De ellos, 13 pacientes recibieron quimioterapia sola y 14 pacientes se sometieron a cirugía de ablación. Criterios de inclusión: pacientes con cáncer de páncreas en estadio IV confirmados por resultados de imagen y/o patología; se obtuvo el consentimiento informado de los pacientes y familiares y firmaron los consentimientos informados. Criterios de exclusión: tumor quístico pancreático con transformación maligna, o cáncer de páncreas con transformación quística o necrosis; pacientes que padecen disfunción cardíaca y pulmonar, hepática y renal grave u otras enfermedades básicas y no pueden tolerar la anestesia general y la cirugía; estado funcional > 2 puntos.
Después de la quimioterapia de rutina, los pacientes tomaron su propia decisión informada sobre si usar ablación (Figura 1). Todos los casos se dividieron en dos grupos: 13 casos para el grupo de quimioterapia, edad (58,92±15,09) años; 14 casos para el grupo de ablación, edad (61,86±8,13) años. No hubo diferencia estadísticamente significativa en la ubicación del tumor, el tamaño del tumor y las complicaciones preoperatorias entre los dos grupos. Este estudio fue aprobado por el comité de ética médica del Segundo Hospital Afiliado de la Universidad Médica de Nanjing (número de aprobación: 2018-KY-088)
Figura 1 Las estrategias de tratamiento del grupo de quimioterapia y del grupo de ablación
1.2 Métodos
1.2.1 Régimen de quimioterapia para el cáncer de páncreas en estadio IV
Los pacientes del grupo de quimioterapia fueron tratados con regímenes de quimioterapia de rutina basados en gemcitabina o paclitaxel unido a albúmina. La sangre periférica de los pacientes del grupo de quimioterapia se recogió el séptimo día después de la primera ronda de quimioterapia.
1.2.2 Régimen de ablación para el cáncer de páncreas en estadio IV
Los pacientes recibieron quimioterapia preoperatoria y luego terapia de ablación. Se administró quimioterapia de seguimiento después de la cirugía con referencia al estado funcional del paciente (Figura 1). Se realizó cirugía abierta para el grupo de pacientes de ablación. Después de que la exploración intraoperatoria confirmara que el tumor no podía resecarse quirúrgicamente, se realizó un examen ecográfico del tumor. Se evaluó el tamaño del tumor y su adyacencia con los órganos periféricos mediante ecografía, y se realizó una biopsia con aguja del tumor bajo guía ecográfica. Tras obtener los resultados patológicos, se realizó primero IOCT o ICCH, y luego se alivió la obstrucción del tracto biliar o intestinal causada por el tumor. La sangre periférica de los pacientes del grupo de ablación se recogió el séptimo día después de la ablación.
IOCT: Puncionar con precisión la sonda de ablación de 1,7 mm de diámetro hasta el extremo más distal del tumor bajo guía ecográfica intraoperatoria, congelar el tejido diana a aproximadamente -150°C en 15 s mediante el efecto de refrigeración de argón, con un tiempo de congelación de 8-15 min, mientras se irriga con solución salina tibia para proteger los órganos periféricos de la bola de hielo, recalentar a 30°C mediante el efecto térmico del helio, y considerar como 1 ciclo; repetir el tratamiento anterior para un total de 2 ciclos, recalentar completamente por secciones y retirar la sonda.
ICCH: Puncionar con precisión la sonda de ablación de 2,6 mm de diámetro hasta el extremo más distal del tumor bajo guía ecográfica intraoperatoria, congelar el tejido diana a aproximadamente -196°C mediante el efecto de refrigeración de nitrógeno líquido, con un tiempo de congelación de 6-10 min, recalentar a 80°C mediante el efecto térmico del vapor de alcohol, y considerar como 1 ciclo; repetir el tratamiento anterior para un total de 2 ciclos, recalentar completamente por secciones, monitorizar la descongelación de la bola de hielo con ecografía y retirar la sonda.
El diagnóstico y clasificación de las complicaciones postoperatorias como fístula pancreática, vaciamiento gástrico retardado y hemorragia postoperatoria se definieron según el Grupo Internacional de Estudio de Cirugía Pancreática (ISGPS)[4-6], y se detectaron antígeno de carbohidratos 19-9 (CA19-9), bilirrubina total (BT), albúmina (ALB), glucosa en sangre y otros indicadores relacionados.
1.2.3 Prueba de permeabilidad celular del cáncer de páncreas
Se cultivaron de forma rutinaria células de cáncer de páncreas humano MIA PaCa-2 en medio DMEM con 10% de suero fetal bovino y resistencia a penicilina/estreptomicina en una incubadora celular a 37°C con 5% de CO2. Tras la digestión y centrifugación de las células de cáncer de páncreas, se descartó la solución de cultivo original y se sembraron las células en una cámara de Boyden con un tamaño de poro de 8,0 μm. La membrana de la cámara se dividió en compartimentos superior e inferior, con una capa de membrana de polietileno recubierta con matrigel en el medio. Se añadieron 500 μL de solución de cultivo con 10% de suero fetal bovino al compartimento inferior de la cámara de Boyden, y 200 μL de suspensión celular al compartimento superior evitando la generación de burbujas de aire, y luego se continuó el cultivo en la incubadora durante la noche. En el grupo con células congeladas, se descartó la solución de cultivo en la cámara de Boyden y se añadió rápidamente nitrógeno líquido al compartimento superior para congelar las células. Después de que el nitrógeno líquido se volatilizara por completo, se añadió la solución de cultivo con 10% de suero fetal bovino. Simultáneamente, se descartó la solución de cultivo en la cámara de Boyden del grupo control y se reemplazó con solución de cultivo fresca con 10% de suero fetal bovino. Ambos grupos de células se cultivaron durante 2 h, se descartó el medio de cultivo en la cámara de Boyden, se añadió el mismo volumen de solución salina tamponada con fosfato (PBS) y se agregó cristal violeta al 0,1% al compartimento superior. Se recogió el líquido del compartimento inferior a los minutos 1, 3 y 5 después de la adición de cristal violeta, respectivamente, y se detectó el valor de absorbancia a 590 nm.
1.2.4 Prueba de viabilidad celular
Se inocularon células de cáncer de páncreas humano MIA PaCa-2 en el compartimento superior de la cámara de Boyden como se muestra en el Artículo 1.2.3. Las células en el grupo de células congeladas se congelaron en nitrógeno líquido durante 3 min. Las células del grupo control se cultivaron normalmente. Se añadió o proporcionó rápidamente una solución de cultivo fresca con 10% de suero fetal bovino y se vertió en una incubadora celular a 37°C con 5% de CO2para cultivo de rutina durante 48 h. Después, se detectó la viabilidad celular utilizando un kit de detección CCK-8 (Suzhou Meilun Bio). Se descartó el medio de cultivo original, se añadió medio que contenía una solución de mejora CCK-8 al 10%, se continuó cultivando otras 4 h y se utilizó un espectrofotómetro para medir la absorbancia a 450 nm.
1.3 Métodos estadísticos
Se utilizó SPSS 23.0 para el análisis estadístico. Los datos cuantitativos con distribución normal se expresaron como media ± desviación estándar ( x ± s), y se adoptó el análisis de varianza para la comparación entre grupos; los datos cuantitativos con distribución no normal se expresaron como mediana (cuartil) [M(P25, P75)], y se utilizó la prueba U de Mann-WhitneyUpara la comparación entre grupos. Las curvas de supervivencia se dibujaron con GraphPad Prism 9, y se utilizó la prueba de Log-Rank (Mantel-Cox) para la comparación entre grupos. La diferencia P<0,05 es estadísticamente significativa.
2.1 Evaluación de los indicadores clínicos de quimioterapia y ablación en pacientes con cáncer de páncreas en estadio IV
Los resultados de la prueba mostraron que la BT en el grupo de ablación fue significativamente menor que en el grupo de quimioterapia [14,3(8,9, 18,7) μmol/Lvs. 105,9 (19,1, 248,0) μmol/L,Z=-3,106,P= 0,002], mientras que la ALB fue significativamente mayor que en el grupo de quimioterapia [33,6 (30,7, 63,8) μmol/Lvs. 29,7 (27,1, 31,1) μmol/L,Z=-2,718,P= 0,007]. La diferencia en CA19-9 entre los dos grupos antes y después del tratamiento no fue estadísticamente significativa; el número de glóbulos blancos y el porcentaje de neutrófilos antes y después del tratamiento en el grupo de ablación fueron menores que en el grupo de quimioterapia (P<0,05), y el número de plaquetas antes del tratamiento en el grupo de ablación fue mayor que en el grupo de quimioterapia (P<0,05, Tabla 1).
Tabla 1 Comparación de los índices de pacientes con cáncer de páncreas en estadio IV entre el grupo de quimioterapia y de ablación antes y después del tratamiento
[M(P25, P75)]
En comparación con el grupo de quimioterapia antes del tratamiento, *P<0,05; en comparación con el grupo de quimioterapia después del tratamiento,#P<0,05.
Además, analizamos las diferencias de los índices sanguíneos de rutina antes y después del tratamiento en el grupo de quimioterapia y en el grupo de ablación respectivamente. El número de glóbulos rojos en el grupo de quimioterapia después del tratamiento fue significativamente menor que antes del tratamiento (P<0,01), y el porcentaje de neutrófilos en el grupo de ablación después del tratamiento fue significativamente mayor que antes del tratamiento (P<0,01, Tabla 1).
2.2 Evaluación del período de supervivencia de pacientes con cáncer de páncreas en estadio IV
Figura 2 Tasa de supervivencia de pacientes con cáncer de páncreas en estadio IV
Se analizó el período de supervivencia de pacientes con cáncer de páncreas en estadio IV. En el grupo de ablación, hubo 4 casos con período de supervivencia superior a 1 año, 3 casos con período de supervivencia superior a 6 meses pero inferior a 1 año, 6 casos con período de supervivencia inferior a 6 meses y 1 caso perdido durante el seguimiento; en el grupo de quimioterapia, hubo 1 caso con período de supervivencia superior a 1 año, 2 casos con período de supervivencia superior a 6 meses pero inferior a 1 año y 10 casos con período de supervivencia inferior a 6 meses. La supervivencia fue significativamente mejor en el grupo de ablación que en el grupo de quimioterapia (P= 0,019, Figura 2).
2.3 El tratamiento criogénico profundo mejoró la permeabilidad de las células de cáncer de páncreas
La razón de la mayor eficacia curativa en el grupo de ablación podría estar relacionada con la permeabilidad de los fármacos quimioterapéuticos en los tejidos del cáncer de páncreas. Para explorar el efecto del tratamiento criogénico profundo sobre la permeabilidad de las células de cáncer de páncreas a nivel celular, se construyó el modelo experimental de permeabilidad celular del cáncer de páncreas sobre la base de la cámara de Boyden. Los resultados colorimétricos mostraron que el tinte que pasaba a través de la membrana de polietileno aumentó significativamente al 3er minuto después de la adición de cristal violeta, siendo significativamente mayor que al 1er minuto (P<0,01, Figura 3A). Por lo tanto, la prueba de permeabilidad celular del cáncer de páncreas utilizó el punto temporal del 3er minuto para detectar la diferencia de permeabilidad entre células congeladas (en el grupo de células congeladas) y células no congeladas (grupo control). El valor de absorbancia del grupo de células congeladas fue significativamente mayor que el del grupo control (P<0,01, Figura 3B), lo que indica que la permeabilidad de las células de cáncer de páncreas aumentó significativamente después del tratamiento criogénico profundo. El ensayo CCK-8 detectó la viabilidad celular y encontró que la viabilidad de las células de cáncer de páncreas no cambió significativamente después del tratamiento criogénico profundo rápido (P>0,05, Figura 3C). Especulamos que el tratamiento criogénico profundo mejora la permeabilidad de los fármacos quimioterapéuticos en los tejidos del cáncer de páncreas.
A: Establecimiento del modelo experimental de permeabilidad celular de cáncer de páncreas humano MIA PaCa-2; B: Efecto del tratamiento criogénico profundo sobre la permeabilidad de las células de cáncer de páncreas; C: Viabilidad de las células de cáncer de páncreas después del tratamiento criogénico profundo (n= 5).
Figura 3 La temperatura ultrabaja mejora la permeabilidad de las células de cáncer de páncreas
El cáncer de páncreas es altamente maligno y tiene mal pronóstico. Actualmente, la resección quirúrgica radical es la única forma efectiva para que los pacientes con cáncer de páncreas obtengan una posibilidad de curación y supervivencia a largo plazo. El páncreas tiene una ubicación anatómica y características biológicas especiales. Por lo tanto, el cáncer de páncreas tiene un inicio insidioso y es difícil de detectar en etapa temprana. El 80% de los pacientes han perdido la oportunidad de cirugía en el momento del diagnóstico, y presentan una sensibilidad deficiente a la quimioterapia y radioterapia, por lo que actualmente no hay fármacos dirigidos disponibles. La eficacia de un solo tratamiento no es satisfactoria y es difícil lograr un avance en la eficacia a corto plazo. Con la popularización de los tratamientos combinados contra el cáncer en los últimos años, el modelo de diagnóstico y tratamiento multidisciplinario ha ganado cada vez más popularidad en la práctica clínica, y ha logrado resultados notables en el tratamiento del cáncer de páncreas[7]. La combinación razonable en diferentes estadios de la enfermedad puede evitar reacciones adversas mientras se maximiza el efecto curativo, ayudando a formular regímenes de tratamiento razonables mediante la evaluación completa de la condición del paciente, y mejorando aún más el pronóstico general de los pacientes con cáncer de páncreas[8].
En este estudio, los pacientes con cáncer de páncreas en estadio IV del grupo de ablación recibieron quimioterapia de rutina antes de la cirugía, y luego se realizó la terapia de ablación para inactivar el tumor primario en la mayor medida posible, y al mismo tiempo, se alivió la obstrucción del tracto biliar o intestinal causada por el tumor. De acuerdo con el estado funcional de los pacientes, se administró quimioterapia de seguimiento para inhibir los tejidos tumorales residuales, prevenir la recurrencia postoperatoria y prolongar el período de supervivencia de los pacientes. Esto también cumple con el principio del tratamiento integral multidisciplinario, mejorando enormemente el efecto curativo, prolongando el período de supervivencia de los pacientes y fortaleciendo su calidad de vida.
Actualmente, la quimioterapia sistémica se utiliza mayoritariamente para pacientes con cáncer de páncreas irresecable, y los fármacos de primera línea incluyen la monoterapia basada en gemcitabina o la terapia combinada, siendo más común la combinación de paclitaxel unido a albúmina y gemcitabina. Estudios recientes han demostrado que el régimen FOLFIRINOX puede extender la mediana de supervivencia a 13 meses, pero esta mejora viene acompañada de un aumento de la toxicidad y efectos adversos, lo que lo hace adecuado solo para pacientes con buen estado funcional[9]. Varios estudios han demostrado que la quimioterapia basada en fluoropirimidinas puede mejorar la mediana de supervivencia y la supervivencia libre de enfermedad[10]. Sin embargo, el tejido del cáncer de páncreas está compuesto por tejidos fibrosos densos, lo que puede provocar colapso vascular. Y el tejido continúa en un estado de hipoxia e isquemia[11], el flujo sanguíneo es menor, los fármacos quimioterapéuticos son difíciles de penetrar y absorber, la sensibilidad a la quimioterapia es muy baja, el efecto curativo no es bueno y el tratamiento a menudo se acompaña de reacciones adversas intolerables. Para el cáncer de páncreas avanzado, la quimioterapia sola no puede satisfacer las necesidades de prolongar el período de supervivencia y mejorar la calidad de vida. En tal circunstancia, se necesita un tratamiento integral multidisciplinario para lograr mejores efectos.
En este estudio, se estableció el modelo experimental de permeabilidad celular de cáncer de páncreas humano utilizando la cámara de Boyden para explorar el efecto del tratamiento criogénico profundo sobre la permeabilidad celular del cáncer de páncreas humano. Los resultados mostraron que la permeabilidad de las células de cáncer de páncreas después del tratamiento criogénico profundo mejoró significativamente. Además, encontramos que el tratamiento criogénico profundo rápido no afectó la viabilidad de las células de cáncer de páncreas. Las células criopreservadas con nitrógeno líquido se han utilizado ampliamente en investigación científica y práctica clínica, por lo que los resultados de los experimentos de viabilidad celular anteriores cumplen con las expectativas científicas. Sin embargo, no hubo evidencia experimental sobre el efecto del tratamiento criogénico profundo rápido en tejidos (especialmente tejido vivo) en este estudio. La congelación rápida en la ablación puede hacer que los fármacos quimioterapéuticos posteriores tengan más probabilidades de ingresar al tejido tumoral, mejorando la baja sensibilidad del cáncer de páncreas a la quimioterapia[12], logrando un efecto sinérgico proapoptótico y cumpliendo con el principio de integración multidisciplinaria.
Las células inflamatorias pueden estimular la proliferación o metástasis de las células tumorales al afectar el microambiente tumoral[13]. Se observaron números aumentados de neutrófilos tanto en sangre periférica como en tejidos tumorales de pacientes con diferentes tipos de cáncer. Los neutrófilos juegan un papel crucial en la metástasis tumoral, promoviendo la angiogénesis y la proliferación tumoral, y desencadenando inmunosupresión[14]. Además, los niveles de neutrófilos y glóbulos blancos están asociados con el pronóstico del cáncer de páncreas[15]. En este estudio, los glóbulos blancos y neutrófilos después del tratamiento fueron significativamente menores en el grupo de ablación que en el grupo de quimioterapia, y los niveles en el grupo de quimioterapia fueron más altos de lo normal. Los niveles más bajos de neutrófilos y glóbulos blancos después de la terapia de ablación pueden predecir un mejor pronóstico y un período de supervivencia más largo.
En la actualidad, todavía hay una falta de fármacos quimioterapéuticos efectivos para el cáncer de páncreas en estadio IV, y las complicaciones de la quimioterapia son graves. La ablación intraoperatoria combinada con quimioterapia de seguimiento muestra mejor eficacia para prolongar el período de supervivencia y mejorar la calidad de vida, lo que merece ser promovido clínicamente.
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[Recibido el] 9 de enero de 2022
(Editor de este artículo: Jiang Li)
